Anksiyete ile ilişkili bozukluklar, etkilenen bireylerin mental sağlığı ve yaşam kalitesi üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir. Anksiyetenin tetiklediği nöral devreleri ve moleküler mekanizmaları anlamak, etkili hedefe yönelik farmakolojik tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Duygusal düzenleme ile ilişkili beyin bölgelerinde yer alan delta opioid reseptörleri (DOP), anksiyetenin gelişiminde önemli bir rol oynar. Bazı çalışmalar, DOP agonistlerinin (DOP’lara seçici olarak bağlanan ve doğal bağlama bileşiğinin etkisini taklit eden sentetik bileşikler) geniş bir yelpazede davranış bozukluklarında terapötik etkilerini göstermiştir. Bu seçici DOP agonistlerden biri olan KNT-127, hayvan modellerinde ‘anksiyolitik’ veya anksiyete azaltıcı etkiler sergilemiş ve minimal yan etkilere sahip olmuştur. Ancak, etki mekanizması tam olarak anlaşılmadığı için yaygın klinik uygulaması sınırlıdır.
Bu boşluğu doldurmak için, Akiyoshi Saitoh Profesörü ve Tokyo Üniversitesi Bilim Japonya’dan Ayako Kawaminami ve ekibi farelerde bir dizi deney ve davranış çalışması yaptı. Çalışmanın mantığını açıklayan Prof. Saitoh, “Şu anda delta opioid reseptörleri (DOP’lar) tarafından iletilen terapötik ilaçlar yok. DOP’lar muhtemelen mevcut psikotropik ilaçlardan farklı bir etki mekanizması ile antidepresan ve anksiyolitik etkiler gösterir. DOP agonistleri, bu nedenle mevcut tedavilere yanıt vermeyen tedavi dirençli ve tedavi edilemez ruh sağlığı bozuklukları için faydalı olabilir.” Çalışmaları 29 Aralık 2023 tarihinde Neuropsychopharmacology Reports dergisinde yayımlandı.
Beynin ‘prelimbik korteks’ (PL) bölgesinden ‘amigdala’nın bazolateral çekirdeğine’ (BLA) doğru ilerleyen nöron ağı, depresyon ve anksiyete benzeri semptomların gelişiminde rol oynamıştır. Araştırma ekibi daha önce KNT-127’nin PL bölgesindeki glutamat salınımını (bir ana nörotransmitter) inhibe ettiğini göstermiştir. Buna dayanarak, DOP aktivasyonunun KNT-127 tarafından glutamaterjik iletimi baskıladığını ve PL-BLA aracılı anksiyete benzeri davranışı azalttığını hipotez ettiler. Bu hipotezi test etmek için, farelerin PL-BLA bölgesine ışığa duyarlı bir çip yerleştirerek ve ışık stimülasyonu kullanarak nöral devreyi aktive ettikleri bir ‘optogenetik’ fare modeli geliştirdiler. Ayrıca, PL-BLA aktivasyonunun doğuştan gelen ve koşullandırılmış anksiyete benzeri davranış üzerindeki rolünü değerlendirdiler.
Farelerde davranışsal anksiyeteyi değerlendirmek için yükseltilmiş artı labirent (EPM) testini kullandılar. Özellikle, PL-BLA aktivasyonu olan fareler, kontrol gruplarına kıyasla merkezi bölge ve açık kolların daha az zaman geçirdi, bu doğuştan gelen anksiyete benzeri davranışla tutarlıydı. Sonraki olarak, araştırmacılar hayvanların koşullandırılmış korku tepkisini değerlendirmek için onları ayak şoklarına maruz bıraktılar ve onları bir sonraki gün aynı şok odasına koymadan önce tekrar akım ile maruz bırakmadılar. Hayvanların donma tepkisini kaydettiler, bu korkuyu yansıtır. Özellikle, PL-BLA aktivasyonu olan hayvanlar ve kontrol grupları benzer davranış sergiledi, bu da doğuştan gelen anksiyete benzeri davranışı ve koşullandırılmış korku tepkisini farklı nöral yolların kontrol ettiğini düşündürmektedir.
Son olarak, farelerin anksiyete benzeri davranışı üzerinde KNT-127 tedavisinin etkisini EPM testi kullanarak incelediler. Dikkat çekici bir şekilde, KNT-127 ile tedavi edilen hayvanlar, kontrol grubuna kıyasla labirentin açık kollarında ve merkezi alanında daha fazla zaman geçirdi. Bu bulgular, KNT-27’nin PL-BLA yolak tarafından indüklenen anksiyete benzeri davranışı azalttığını göstermektedir.
Genel olarak, bu çalışma PL-BLA nöronal eksenin doğuştan gelen anksiyete düzenlemesindeki rolünü ve DOP aracılı anksiyolitik etkilerdeki potansiyel işlevini ortaya koymaktadır. DOP’yi hedefleyen yeni terapilerin geliştirilmesi için kesin altta yatan moleküler ve nöronal mekanizmaların anlaşılması için daha fazla çalışma gerekmektedir.
Çalışmalarının uzun vadeli klinik uygulamalarını vurgulayan Prof. Saitoh, “Bu çalışmada odaklandığımız beyin nöral devrelerinin insanlarda da korunduğu ve insan beyni görüntülemesi üzerine yapılan araştırmaların, PL-BLA bölgesinin depresyon ve anksiyete bozukluğu olan hastalarda aşırı aktif olduğunu ortaya koyduğunu biliyoruz. DOP hedefli tedavilerle bu beyin bölgesindeki aşırı aktiviteyi baskılamak, insanlarda önemli anksiyolitik etkiler gösterebileceğimize inanıyoruz” dedi.