Vücudumuzda mikroskobik bir savaş devam ediyor, çünkü hücrelerimiz sürekli olarak bağışıklık sistemimiz aracılığıyla saldırganları defetmekte, bizi zararlı patojenlerden korumak için tasarlanmış olan karmaşık bir hücre ve protein sistemi. Bu sistemin merkezi bileşenlerinden biri olan enzim siklik GMP-AMP sentaz (cGAS), yabancı DNA’yı tespit eden ve bağışıklık tepkisi başlatan bir gözcü olarak görev yapar.
Ancak, bağışıklık sistemi, cGAS’ın yanlışlıkla vücudun kendi dokularını saldırıya geçirmesini önlemek için hassas bir düzenlemeye ihtiyaç duyar, bu da otoimmün bozukluklara yol açar ve şu anda küresel nüfusun yaklaşık %10’unu etkilemektedir.
Önceki çalışmalar bunun nasıl olduğunu biraz ortaya koymuştur. Hücre bölünmesi sırasında – mitoz – hücrenin çekirdeğini koruyan zar olan çekirdek zarı parçalanır ve cGAS hızla çekirdeğe yer değiştirir. Orada, hücredeki DNA’nın temel yapısal birimi olan nükleozomlara kendini bağlar ve başka bir protein olan BAF tarafından kaplanır.
Tüm bunlar, cGAS’ın hareketsiz ve sabit bir şekilde inaktif kalmasını ve hücrenin kendi DNA’sıyla yanlışlıkla etkileşime girmesini önler. Bağışıklık hazırlığı ile hücrenin genomunun bütünlüğünü koruma arasında sofistike bir dengeyi temsil eder. Soru şudur, hücre bunu diğer günlük fonksiyonlarıyla nasıl koordine eder?
EPFL’deki Andrea Ablasser grubundan yeni bir çalışma, özellikle mitoz olarak bilinen hücre bölünmesinin kritik aşamasında cGAS’ın nasıl düzenlendiğine ışık tutuyor. Çalışma, Nature dergisinde yayımlandı.
Ekip, cGAS’ın nükleusta seçici olarak parçalandığını ve böylece hücrenin kendi DNA’sına yanlışlıkla tepki vermesini önlediğini gözlemlemek için ileri görüntüleme ve moleküler teknikler kullandı. Sürecin, cGAS’ı tanıyan ve nükleusta onu yok etmek için işaretleyen bir protein kompleksi olan CRL5-SPSB3 tarafından aracılık edildiğini buldular. Araştırmacılar, yapısal biyoloji, biyokimya ve hücre biyolojisi kullanarak cGAS ve protein kompleksi arasındaki etkileşimleri atomik düzeyde görselleştirdi.
Özellikle, CRL5-SPSB3, cGAS’a ubiquitin adı verilen bir protein ekler. Ubiquitin – adından da anlaşılacağı gibi – ökaryotik hücrelerde yaygın olarak bulunur ve işlevlerinden biri diğer proteinleri ölüme işaretlemektir. cGAS’ın ubiquitinationu, tehdidin etkisiz hale getirildiği anda gözcünün etkinliğini sonlandıran bir şekilde onu yok etmek için işaretler.
cGAS-SPSB3 kompleksinin yapısını aydınlatarak, çalışma hücrelerin çekirdeğinde cGAS’ın nasıl düzenlendiğini haritalayarak, bağışıklık sisteminin düzenleyici ağlarının sofistike olduğunu ortaya koyuyor.
Sonuçlar aynı zamanda temel bilim ötesine uzanır, bilim insanlarının otoimmün hastalıklar gibi bağışıklık sisteminin aşırı aktif olduğu veya kronik enfeksiyonlar veya kanser gibi durumlarda yetersiz olduğu hastalıkların tedavisi için yeni stratejileri keşfetmelerini sağlar. Örneğin, cGAS aktivitesini modüle etmek, kanser immünoterapilerinin etkinliğini artırabilir veya otoimmün koşulları önleme konusunda yeni yaklaşımlar sunabilir.